Дефекты зубной эмали при синдроме MEDAC и целиакии назвали отдельным заболеванием

Исследователи из семи стран выяснили, что нарушение формирования зубной эмали при аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа и целиакии связано с выработкой антител к белкам амелобластов и представляет собой отдельную нозологическую форму, названную аутоиммунным несовершенным амелогенезом. Отчет о работе опубликован в журнале Nature.

За формирование эмали — самой твердой ткани человеческого организма — отвечают расположенные в челюстях амелиобласты. Эти клетки вырабатывают различные белки, такие как амелобластин (AMBN), амелогенин (AMELX) и энамелин (ENAM), которые образуют каркас для кристаллов гидроксиапатита. После формирования ткани эти белки разрушаются специфическими ферментами — матричной металлопротеазой 20 (MMP20) и калликреин-связанной пептидазой 4 (KLK4). Мутации в этих белках или ферментах приводят к разным формам редкого врожденного заболевания — несовершенного амелогенеза. Схожие с ним дефекты эмали наблюдаются также при аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 (APS-1, APECED, MEDAC), связанном с дисфункцией гена фактора транскрипции AIRE, и целиакии (аутоиммунном заболевании, связанном с врожденной непереносимостью глютена). Механизмы этого до сих пор оставались неуточненными.

Группа ученых из Венгрии, Израиля, Норвегии, России, Финляндии, Франции и Чехии под руководством Якуба Абрамсона (Jakub Abramson) из Института имени Вейцмана провела анализ данных транскриптомных исследований и ПЦР, который показал, что у мышей AIRE не экспрессируется в амелобластах на всех этапах развития и прямого влияния на развитие эмали оказывать не может. Тем не менее он индуцирует в эпителиальных клетках мозгового вещества тимуса экспрессию амелобласт-специфичных генов, включая Amelx, Ambn, Amtn, Enam, Mmp20, Klk4, Acpt (тестикулярная кислая фосфатаза), Fam20a, Lamb3 (бета-3 субъединица ламинина) и другие.

Серия последующих иммунологических исследований позволила выяснить, что у мышей (и в меньшей степени крыс), нокаутных по гену Aire, проявляется аутореактивность в отношении различных белков эмали, в особенности AMBN и AMELX. Микрокомпьютерная томография, электронная микроскопия, гистологическое и иммуногистохимическое исследования резцов таких животных выявили у них дефекты минерализации эмали без признаков разрушения амелобластного слоя при участии Т-лимфоцитов. Схожие дефекты минерализации обнаруживались у здоровых детенышей, которым в раннем возрасте вводили сыворотку нокаутных по Aire животных. В сумме эти данные указывают на то, при дефиците AIRE нарушается экспрессия амелобласт-специфичных генов в тимусе (где происходит обучение иммунных клеток «своим» белкам, которые не надо атаковать), что в итоге приводит к выработке аутоантител.

Иммуноферментный анализ сыворотки крови детей и взрослых с APS-1 независимо от пола выявил наличие аутоантител класса IgA к нескольким антигенам амелобластов, включая LAMB3, FAM20A, ENAM и AMELX, или IgG1 к ACPT. Других изотипов иммуноглобулинов к белкам этих клеток определено не было. Подобные аутоантитела хотя бы к одному из основных белков амелобластов были найдены у каждого обследованного пациента, причем степень реактивности была наибольшей при тяжелых дефектах эмали. Кроме того, эти дефекты сильнее всего выражены в клыках, минерализация которых происходит дольше, чем резцов и первых моляров, а значит, потенциальная экспозиция их аутоантителам более длительна.

Исследование сыворотки детей и взрослых с целиакией также показало у них повышенный уровень аутоантител IgA к LAMB3, ACPT, KLK4, AMELX, FAM20A и ENAM по сравнению с людьми без этого заболевания. Также обнаружилась слабая, но значимая корреляция между реактивностями к белкам эмали и тканевой трансглутаминазе (TGM2, служит аутоантигеном при непереносимости глютена и ключевым диагностическим маркером целиакии). Дополнительные эксперименты на мышах показали, что TGM2 принимает участие в образовании защитного слоя комплексов гидроксиапатитных кристаллов при формировании эмали. Иммуногистохимическое окрашивание образцов тканей выявило у большинства пациентов с целиакией аутоантитела IgA по меньшей мере к двум аутоантигенам — LAMB3 и TGM2, которые экспрессируются и в кишечнике, и в зубах. Кроме того, выяснилось, что при этом заболевании могут образовываться антитела к каппа-казеину (одному из основных белков коровьего молока), которые проявляют реактивность к белкам зубной эмали.

На основании суммы полученных данных авторы работы заключили, что нарушение формирования эмали при APS-1 и целиакии представляет собой ранее не идентифицированное IgA-зависимое аутоиммунное расстройство, которое они назвали аутоиммунным несовершенным амелогенезом.

В 2018 году международная группа химиков создала белковые матрицы, которые позволили получить фторапатит с иерархической структурой, который по механическим свойствам очень близок к зубной эмали. Годом позже американские физики выяснили, что прочность человеческой эмали придает разница в ориентации кристаллов гидроксиапатита в ней. Тогда же китайским исследователям удалось восстановить зубную эмаль с помощью ионных кластеров фосфата кальция, стабилизированных легколетучим органическим соединением.

Источник: N+1

Фото: N + 1; Yael Gruper et al. / Nature, 2023